一位资深研发总监对制剂开发的体会 

自国务院办公厅于2016年3月5日发布了关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（国办发〔2016〕8号）后，国家将药品的质量和安全提升到了一个新的高度，尤其是仿制药的开发工作，必须满足与原研药品的质量和疗效的一致，进而将制剂研发在整个仿制药开发中的重要性提高到前所未有的高度。制剂研发

在制剂研发逐渐深入过程中，我们必须发掘与思考制剂研发工作的精髓与核心才能指导实际工作快速有效地完成，虽然其精髓与核心在各种论坛和微信帖子上或多或少的都涉及到了，但笔者尚未见概括性的内容，在这里斗胆先抛砖，希冀引众玉，一起探讨仿制药制剂研发的核心价值所在，及围绕核心周围需要哪些组成元素，以期共同进步，提高我们的制剂研发水平。

处方与工艺开发是工具，体内生物等效是目标

笔者认为，上述寥寥数语即已概括仿制药制剂研发的精髓。仿制药，如何才能达到与原研产品性能一致？答案也简单，就是处方+工艺都一致。

但现实是处方很难一致，所用辅料种类、型号、来源不同，以及原料本身理化性质都会存在差异，每一个因素都可能影响产品性能；工艺方面的操作工序，如混合顺序、制粒粘合剂加入方式等，设备性能与参数控制也会存在差异，也可能影响制剂性能。

因此，笔者的观点：制剂研发人员的核心能力就是在影响制剂关键性能的处方和工艺因素中抽丝剥茧，提炼出关键因素并加以控制，使得生产工艺可产业化且稳定重现。

个人认为，围绕制剂研发核心的组成元素有：

基础知识：制剂理论与概念、辅料性质、药物理化性质、制剂工艺基本理论；

原研品信息分析及相关产品的借鉴；

试验数据整理分析及其下一步方案设计；

制剂生产工艺过程控制与产业化放大；

研究流程的把握，什么阶段做什么及其为什么；

系统性，研究过程无缺陷与漏洞；

学习的主动性与积极性、思维方式。

学习和掌握一门技术是有方法的，比如小孩的成长教育，曾聆听过一位教育专家的演讲。她教导孩子如何发现两个图案的不同，其中会用到从上到下的观察、对比的方法；教导孩子如何完成模型拼接，用到逐步尝试、排除的方法。

这个专家的总结是：教育不是要告诉孩子们结果，重要的是指导他们如何学会自己找到结果的方法，然后鼓励他们自己去不断尝试、总结。

制剂研发也有其共性，都需要不断尝试和总结，找到方法。制剂研发人员每天的试验工作都是在尝试和摸索，进步飞快的人都是善于总结（包括现象、数据、问题思考、理论应用等），以及借鉴他人经验的。因此，每天工作之外，制剂研发人员的成长之路就应包含：借鉴、学习、思考、总结。

从案例中借鉴和学习，思考并提取关键，个人觉得FDA的两个QbD案例模板就非常值得每个制剂人去学习和思考，但其精髓不在于QbD所用DOE设计，而是其处方与工艺的风险评估与依据部分，DOE只是工具而非大脑。

风险评估需要研究者有丰富经验，根据经验分析影响产品关键质量属性CQA的关键物料属性CMA与关键工艺参数CPP。实验设计是基于CQA，选择适宜的质量指标，进行处方筛选与工艺参数范围的研究，研究者要有清晰的思路，能根据早期数个处方结果设计出合理的试验方案，获得预期的产品质量。

两个模板能直接告诉我们的是DOE如何应用的；而多次学习思考之后，应该还能够看到模板没有明确告诉我们的其他信息：如处方研究2个DOE设计的评价指标选择考虑、处方DOE批量1kg而工艺参数DOE批量5kg、中试规模50kg进行BE而工业化规模仅放大3倍至150kg、以及FDA溶出数据库公开的溶出条件不能适用于区分不同粒径API的制剂等。

当然，除此之外还能看到FDA案例出现的错误：Acetriptan is well absorbed after oral administration. The median Tmax is 2.5 hours (h) in patients. The mean absolute bioavailability of acetriptan is approximately 40%. Drug release is usually the rate limiting process for absorption of a Biopharmaceutics Classification System (BCS) Class II compound like acetriptan due to its low solubility。分明是BCS 4类却写成2类。

最后，还应借鉴学习案例中往往被国内制剂研发人员所忽略的辅料选择（2.1.2.2 Excipient Grade Selection）。

仿制时分析辅料的流动性、可压性，分析不同型号辅料的粒径分布、粒子大小、松紧密度等对含量均匀度的影响；对主要的辅料微晶纤维素和乳糖除了药典规定项目外，还包含粒径控制，目的在于保证批间重现性。

如崩解剂交联羧甲基纤维素钠本身具有吸湿性，而原料对湿度敏感，选择型号时要考虑崩解剂本身含水量。通过相容性研究，尽管硬脂酸镁与API存在相互作用，但通过API与总混辅料的有关物质研究，以及控制硬脂酸镁外加减少API与其接触，也可用于制剂成品中。

在制剂研发最常见的微晶纤维素Avicel，包括了PH101、102、103、112、200、301、302等多种型号，需要结合原料性质与制剂工艺进行选择合适的微晶纤维素型号，对湿敏感药物可选择103或112，直压工艺可选择102或200。

回到掌握制剂研发核心价值的组成元素之基础知识（包括制剂理论与概念、辅料、药物理化性质、制剂工艺），必备的制剂理论包含了基本概念（剂型、给药系统、释放机制、生物药剂学分类系统、溶解度、溶出度、溶出的基本原理、渗透系数、可压性、多晶型、润湿性、接触角、孔隙率等）和其外延如辅料、制备工艺原理、理化性质的表征技术等。

理论方面个人认为需要精读的专业书还包括---制剂工艺放大、片剂的制造工艺和原理、工业药剂学的理论与实践、固体口服制剂的研发--药学理论与实践、Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology、生物药剂学在药物研发中的应用等，都是国外的药剂相关专著，每一本最好都能反复研究，每次学习后思考总有所得，再结合自己的实践，一一对应方可终为己用。

以制剂工艺放大为例，如何阅读才能有所收获，个人心得是看不贪多，而多花时间思考，尤其要结合自己实践去思考。

想当初在车间进行流化床包衣放大时，把实验室的流化床进风底板孔道面积、导流筒直径与高度、喷枪口径、容积、高度与车间设备一一对比之后，进行车间流化床工艺参数设定，第一次试验过程顺利，但包衣效率反倒不如小试高且细粉较多。

针对包衣现象再回过头找差异，发现投料量占设备的最大生产批量差异太大是关键，小试占80%，车间放大仅占25%；故对车间流化床调节了导流筒高度、降低了喷液速度，包衣效率达95%，细粉显著减少，其调节主要在于平衡包衣液雾滴数量与包衣颗粒数量，达到湿度平衡。

辅料是制剂处方开发的关键之一，选择什么类型的辅料、用量在很大程度上决定了制剂性能，需要了解辅料可压性及其在压力下的形变方式，因此把药用辅料手册好好收藏和常常翻看，这也是制剂人的必看书单。

理解辅料本身的性质、甚至辅料的生产工艺对解决制剂产品开发中遇到的问题可以起到很好的帮助。

我们曾经做过一个直压片，在加速条件考察下发现杂质超标，释放变慢；针对原料湿敏感性，测定了直压微晶纤维素的含水量，再比较干燥处理微晶纤维素前后制剂成品的杂质变化情况，判断出问题在于实验室储存条件下未控制湿度而使其吸湿，导致制剂杂质超标，同时经过对比研究也建立了辅料的水分限度内控标准。

总之，制剂研发过程中问题出现并不是大问题，研发期间有问题是正常的；大问题在于找不到问题根源所在，如果我们掌握了制剂研发工作的精髓与核心，从而用来指导我们的实际工作，必然会取得事半功倍的效果。

参考文献：

1，Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms.

2. Quality by Design for ANDAs: An Example for Modified Release Dosage Forms .制剂研发